Unter Mitwirkung des Salzwedeler Gymnasialdirektors Johann Friedrich Danneil (1783-1868) wurde in diesem Jahr der „Altmärkische Verein für vaterländische Geschichte und Industrie“ gegründet, der eine umfangreiche kulturhistorische Sammlung anlegte, die später zur Grundlage des Danneil-Museums wurde. Zunächst im Salzwedeler Rathaus aufbewahrt, wurde die stetig wachsende Sammlung im Jahr 1860 zunächst in einer Seitenkapelle der Marienkirche untergebracht, bevor sie 1890 ins Gebäude des Amtsgerichtes umziehen musste. 1865 besichtigte der preußische König Wilhelm I. gemeinsam mit Otto von Bismarck das Salzwedeler Museum; Bismarck wurde 1866 Ehrenmitglied des Geschichtsvereins.

1928 hatte die Stadt Salzwedel die ehemalige Propstei neben der Marienkirche von den Grafen von der Schulenburg gekauft. Auf Drängen der Vereinsmitglieder wurde dem Museum 1929 darin zunächst ein Stockwerk zur Verfügung gestellt. Im Gegenzug übertrug der Verein das Eigentum an der Sammlung dem Kreis Salzwedel. Das "neue" Kreisheimatmuseum erhielt bei seiner Eröffnung 1932 schließlich den Namen "Johann-Friedrich-Danneil-Museum".

Der Verein für vaterländische Geschichte übte jedoch weiterhin großen Einfluss auf die Sammlungsentwicklung und Museumstätigkeit aus. Mit Ausnahme des Hausmeisters waren alle Mitarbeiter ehrenamtlich tätig. Nach 1945 durfte der Geschichtsverein jedoch in der SBZ/DDR seine Arbeit nicht wieder aufnehmen. Mit Walter Neuling erhielt das Danneil-Museum 1948 den ersten hauptamtlichen Leiter, auf ihn folgten Paul Waligora (1956-68) und schließlich Peter Fischer (1970-1989). Seit 1952 war dem Danneil-Museum das Freilichtmuseum in Diesdorf angegliedert.

Wissenschaftlich stand seit den 1950er Jahren die Inventarisierung und Erforschung der tausenden archäologischen Objekte im Vordergrund, die durch Übernahme kleinerer Museen und Privatsammlungen, aber auch durch die Ausgrabungen am Zethlinger Mühlenberg, nochmals Zuwachs erhielten.

In unmittelbarer Nachbarschaft des Danneil-Museums war 1968 im Geburtshaus Jenny von Westphalens ein Museum über die Familie Marx eingerichtet worden. Von 1990 bis 2004 war es mit grundlegend überarbeiteten Ausstellungsbereichen als Jenny-Marx-Haus zweiter Standort des Kreisheimatmuseums. Heute informiert hier der „Erinnerungsort Jenny Marx“ an die berühmte Tochter der Stadt.

Das Freilichtmuseum Diesdorf war 1989 hingegen zunächst mit Peter Fischer als Direktor selbständig geworden. Neuer Leiter des Danneil-Museums wurde der Museologe Ulrich Kalmbach. Seit 1998 ist das Danneil-Museum Teil des Verbundes Museen des Altmarkkreises Salzwedel.

Mit einem großen Forschungsprojekt zur NS-Geschichte Salzwedels und der Altmark betrat das Danneil-Museum in den 1990er Jahren Neuland. Die Sonderausstellung „Hansezeit“ legte 2008 den Grundstein zur umfassenden Neugestaltung der Dauerausstellung.

Als Regionalmuseum der westlichen Altmark versteht sich das Johann-Friedrich-Danneil Museum als kulturelles Gedächtnis der Region. Durch seine hochwertigen Sammlungen zur Ur- und Frühgeschichte, zu sakraler Kunst des Mittelalters sowie zur Kulturgeschichte der Neuzeit besitzt es jedoch überregionale Bedeutung. Mit thematischen Sonderausstellungen und regelmäßigen Werkschauen zeitgenössischer Künstler, einem abwechslungsreichen Vortrags- und Veranstaltungsprogramm sowie lebendigen museumspädagogischen Programmen ist es eine aktive und attraktive Kultur- und Bildungseinrichtung für Stadt und Land.